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Acétate d'ulipristal, CAS 54201-84-2

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Acétate d'ulipristal, CAS 54201-84-2


Ulipristal acétate, un modulateur des récepteurs de la progestérone pour la contraception d'urgence.


Abstrait

La grossesse non désirée est un problème mondial de santé reproductive. La contraception d'urgence est définie comme l'utilisation d'un médicament ou d'un dispositif après un rapport sexuel non protégé ou sous-protégé pour prévenir une grossesse non désirée. 1,5 mg de lévonorgestrel en dose unique ou en deux prises à 12 h d'intervalle, prélevé dans les 72 heures suivant un rapport non protégé, constitue le traitement de référence en cas d'urgence. Cette méthode n'est efficace que si elle est utilisée dès que possible après les rapports sexuels et avant l'ovulation. Une dose unique de 30 mg d'ulipristal acétate, un nouveau modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone, a récemment été proposée pour l'utilisation de la contraception d'urgence jusqu'à 120 h de rapports sexuels non protégés avec des profils d'effets secondaires similaires au lévonorgestrel. L'ulipristal acétate pourrait éventuellement prévenir la grossesse lorsqu'il est administré dans la phase folliculaire avancée, même si les taux d'hormone lutéinisante ont déjà commencé à augmenter, un moment où le lévonorgestrel n'est plus efficace pour inhiber l'ovulation.


INTRODUCTION

Malgré la disponibilité de méthodes de contraception hautement efficaces, un grand nombre de grossesses ne sont pas voulues. Aujourd'hui, le lévonorgestrel à la dose de 1,5 mg prise dans les 72 heures suivant un rapport non protégé est le schéma de contraception d'urgence le plus largement utilisé. Les méthodes actuelles de contraception d'urgence hormonale sont inefficaces pour prévenir la rupture folliculaire lorsqu'elles sont administrées en phase pré-ovulatoire avancée et ne sont efficaces que si elles sont utilisées dès que possible après les rapports sexuels et avant l'ovulation. [1,2] Ulipristal acétate, progestérone sélective modulateur du récepteur, peut être utilisé jusqu'à 5 jours (120 h) après un rapport sexuel non protégé. [2] Ulipristal acétate développé pour la contraception d'urgence a été approuvé par l'Agence européenne des médicaments en mai 2009 et par la Food and Drug Administration des États-Unis (US FDA) en août 2010. [3,4] À l'heure actuelle, il n'est pas disponible en Inde.


Etudes précliniques


Des études précliniques indiquent que l'acétate d'ulipristal se lie aux récepteurs de la progestérone et des glucocorticoïdes humains. Une affinité faible et négligeable a été démontrée pour les récepteurs aux androgènes, aux œstrogènes et aux minéralocorticoïdes, respectivement. L'acétate d'ulipristal a inhibé la prolifération glandulaire endométriale induite par la progestérone chez les lapins. Les activités antiovulatoires et anti-fécondantes (post-coïtales) de l'ulipristal acétate ont été étudiées chez le rat. L'aptitude de l'ulipristal acétate à interrompre les grossesses a été étudiée chez des cobayes et des singes [3].


Mécanisme d'action


On pense que le principal mode d'action de l'acétate d'ulipristal est l'inhibition ou le retard de l'ovulation. Une seule dose mid-folliculaire a été montré pour supprimer la croissance des follicules de plomb. Lorsque administré avant, ou dans certains cas, immédiatement après la poussée de l'hormone lutéinisante (LH), l'ulipristal acétate inhibe 100% des ruptures folliculaires. Même le jour du pic de LH, l'ulipristal acétate pourrait retarder l'ovulation pendant 24 à 48 heures après l'administration; contrairement au lévonorgestrel. [1] L'administration lutéale précoce de 10 à 100 mg d'ulipristal acétate entraîne également une réduction de l'épaisseur de l'endomètre, une maturation histologique retardée et des altérations des marqueurs d'implantation dépendants de la progestérone, ce qui peut inhiber l'implantation en rendant l'utérus moins réceptif au trophoblaste. ]


Pharmacocinétique


Après administration orale d'une dose unique de 30 mg, l'ulipristal acétate est rapidement absorbé, avec une concentration plasmatique maximale de 176 ± 89 ng / ml survenant environ 0,5-3 h après l'ingestion, selon que le médicament est pris à jeun ou après un repas. Les doses d'acétate d'ulipristal non micronisé à 1, 10 et 50 mg présentent des augmentations proportionnelles des pics sériques, mais les taux sériques de 100 et 200 mg ne sont pas proportionnels à la dose, suggérant une saturation des sites porteurs [6]. Un niveau élevé de liaison (> 98%) se produit aux protéines plasmatiques. Le composé est largement métabolisé par le CYP3A4 dans le foie et les principaux métabolites formés sont les dérivés mono- et di-déméthylés, dont le premier, le 3877A, est pharmacologiquement actif. La demi-vie terminale dans le plasma est de 32,4 ± 6,3 h (données au dossier). [7]


Effets indésirables


Les effets indésirables généralement associés à l'acétate d'ulipristal tels qu'ils ressortent des études comparatives de phase II et III sont principalement légers ou modérés, de courte durée, spontanément résolus et similaires avec l'acétate d'ulipristal et le lévonorgestrel. [3] Les événements indésirables les plus fréquemment observés comprennent les maux de tête, les nausées, les douleurs abdominales, les douleurs abdominales hautes, la dysménorrhée, les étourdissements et les maux de dos [2].


Interactions médicamenteuses


Les médicaments ou produits à base de plantes qui induisent des enzymes, notamment le CYP3A4, comme la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine, le millepertuis, etc., peuvent diminuer les concentrations plasmatiques d'ulipristal acétate et diminuer son efficacité alors que les inhibiteurs du CYP3A4 comme l'itraconazole, le kétoconazole, etc., peut augmenter les concentrations plasmatiques d'acétate d'ulipristal. [7]


Essais cliniques


Un essai contrôlé, randomisé, en double-aveugle, de non-infériorité de phase II a été réalisé par Creinin et al. [8] comparer l'efficacité et la tolérance de 50 mg d'ulipristal acétate non micronisé au lévonorgestrel (0,75 mg deux fois) chez 1549 femmes âgées de 18 ans et plus ayant demandé une contraception d'urgence dans les 72 h suivant un rapport non protégé (ulipristal acétate, n = 775, lévonorgestrel, n = 774). Les résultats de cette étude ont montré que l'ulipristal acétate présentait une tendance vers une efficacité plus élevée et était statistiquement non inférieur au lévonorgestrel (marge de non-infériorité de 2%). On a également observé que même si une efficacité prolongée de l'ulipristal acétate était démontrée jusqu'à 72 h après un rapport sexuel non protégé, l'efficacité du lévonorgestrel diminuait avec le temps. Les taux de grossesse étaient respectivement de 0,9% (7 grossesses) et 1,7% (13 grossesses) dans le groupe ulipristal acétate et le groupe lévonorgestrel. En ce qui concerne l'efficacité de la contraception, l'ulipristal acétate et le lévonorgestrel ont permis d'éviter respectivement 85% et 69% des grossesses attendues.


Une étude de non-infériorité de phase II visant à évaluer l'efficacité et la tolérance de l'acétate d'ulipristal 10 mg micronisé versus 50 mg non micronisé chez 400 femmes âgées de plus de 18 ans montre que la formulation micronisée à 10 mg est significativement inférieure à la formulation non micronisée à 50 mg. La fraction prévenue était de 52,38% dans la formulation non micronisée contre 76% dans la formulation micronisée. L'essai a ensuite été utilisé pour identifier une formulation posologique appropriée d'acétate d'ulipristal. [3] L'approbation de l'ulipristal acétate par la FDA américaine était basée sur un essai ouvert dans lequel 1241 femmes en bonne santé qui ont demandé une contraception d'urgence 48 à 120 h après un rapport non protégé ont reçu 30 mg d'ulipristal acétate par voie orale. Une réduction statistiquement significative du taux de grossesse, d'un taux attendu de 5,5% à un taux observé de 2,1% (26 grossesses), a été associée à l'ulipristal acétate. En outre, les taux de grossesse étaient de 2,3%, 2,1% et 1,3% pour les intervalles de 48-72 h, plus de 72-96 h et plus de 96-120 h, respectivement, indiquant aucune diminution de l'efficacité au fil du temps. [9]


L'approbation de l'ulipristal acétate par la FDA américaine était également basée sur un essai randomisé, en simple aveugle, multicentrique et non infériorité dans lequel 2221 femmes ont été assignées au hasard à recevoir une seule dose supervisée de 30 mg d'ulipristal acétate ou 1,5 mg de lévonorgestrel par voie orale. Dans la population évaluable en termes d'efficacité, 1696 femmes ont reçu une contraception d'urgence dans les 72 h de rapports sexuels (acétate d'ulipristal, n = 844, lévonorgestrel, n = 852). Le taux de grossesse était de 1,8% (15 grossesses) dans le groupe ulipristal acétate contre 2,6% (22 grossesses) dans le groupe lévonorgestrel. De plus, le nombre de grossesses chez les femmes prenant une contraception d'urgence entre 72 et 120 h après un rapport sexuel non protégé était de 0 chez 97 femmes du groupe ulipristal et de 3 femmes sur 106 dans le groupe lévonorgestrel. Une méta-analyse utilisant cette étude et étude de Creinin et al [8] a montré que pendant 0-72 h, il y avait 22 grossesses (1,4%) chez 1617 femmes du groupe ulipristal acétate et 35 grossesses (2,2%) en 1625 femmes dans le groupe lévonorgestrel (P = 0,046). [2]


Il y a une autre étude à l'appui des études d'efficacité susmentionnées de l'ulipristal acétate. Une étude à double insu, croisée, randomisée, contrôlée par placebo a été conçue pour déterminer la capacité de l'ulipristal acétate à bloquer la rupture folliculaire lorsqu'il est administré avec un follicule de ≥ 18 mm. Dans cette étude, 35 femmes ont contribué avec l'acétate d'ulipristal oral 30 mg et un cycle placebo. La rupture folliculaire n'a pas eu lieu pendant au moins 5 jours après l'administration d'ulipristal acétate en 20/34 cycles (59%), alors que la rupture a eu lieu dans tous les cycles dans les 5 jours suivant la prise du placebo. Lorsque l'ulipristal acétate a été administré avant le début de la poussée de LH, ou après le début mais avant le pic de LH, la rupture du follicule n'avait pas eu lieu dans les 5 jours en cycles 8/8 (100%) et 11/14 (78,6%) . En revanche, lorsque l'acétate d'ulipristal a été administré après le pic de LH, l'inhibition de la rupture des follicules n'a été observée que dans 1/12 (8,3%) des cycles. Dans l'ensemble, cette étude a démontré que l'ulipristal acétate peut retarder significativement la rupture folliculaire lorsqu'il est administré immédiatement avant l'ovulation et peut éventuellement prévenir la grossesse lorsqu'il est administré en phase folliculaire avancée, même si les taux de LH ont déjà commencé à augmenter, alors que la contraception d'urgence au lévonorgestrel efficace dans l'inhibition de l'ovulation. [1] D'un autre côté, il a également été rapporté que l'ulipristal n'ayant pas d'avantages avérés, la contraception post-coïtale devrait continuer avec un lévonorgestrel mieux évalué [10].


D'autres indications


En plus de l'utilisation approuvée de l'ulipristal acétate comme contraception d'urgence, il a également été trouvé efficace dans le traitement des fibromes utérins. Une étude de Nieman et al. ont conclu que l'administration d'ulipristal acétate pendant 3 à 6 mois contrôle le saignement, réduit la taille des fibromes et améliore la qualité de vie sans effets indésirables graves. [11] Dans l'étude PEARL I, l'ulipristal acétate a démontré une efficacité statistiquement significative supérieure au placebo dans la réduction des saignements utérins excessifs et une efficacité supérieure au placebo dans la correction de l'anémie causée par les fibromes utérins et la suppression de la douleur liée aux fibromes [12]. Dans l'étude PEARL II, l'ulipristal acétate s'est avéré au moins aussi efficace que la leuproréline pour réduire les saignements utérins excessifs causés par les myomes utérins et a démontré un profil d'innocuité et de tolérabilité statistiquement supérieur à la leuproréline [13]. Un essai clinique multicentrique de phase III avec acétate d'ulipristal versus placebo dans les myomes utérins a été rapporté dans le cadre d'une étude mondiale PEARL I dans le Registre des essais cliniques en Inde (CTRI) du Conseil indien de la recherche médicale. [14] De plus, le CTRI rapporte également une étude de bioéquivalence des comprimés d'ulipristal acétate à 30 mg chez des sujets féminins indiens en bonne santé [15]. Cependant, les résultats détaillés de ces études indiennes ne sont pas disponibles.


En résumé, les données actuellement disponibles issues des essais cliniques suggèrent que l'ulipristal acétate serait une alternative efficace aux méthodes actuellement disponibles pour la contraception d'urgence après un rapport sexuel non protégé.


Notes de bas de page

Source de soutien: néant

Conflit d'intérêts: Aucun déclaré.


LES RÉFÉRENCES

1. Brache V, Cochon L, Jesam C, R Maldonado, Salvatierra AM, Levy DP, et al. L'administration pré-ovulatoire immédiate de 30 mg d'ulipristal acétate retarde significativement la rupture folliculaire. Hum Reprod. 2010; 25: 2256-63. [PubMed]

2. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, Logan SJ, Casale W, Van Horn J, et al. Ulipristal acétate versus lévonorgestrel pour la contraception d'urgence: Un essai randomisé de non-infériorité et méta-analyse. Lancette. 2010; 375: 555-62. [PubMed]

3. Rapport d'évaluation du CHMP pour EllaOne, acétate d'ulipristal, Doc ref: EMEA / 261787/2009 Agence européenne des médicaments (EMEA) [consulté le 5 mars 2011]. Disponible sur: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf.

4. Thérapies médicamenteuses nouvellement approuvées (1112) ella (acétate d'ulipristal), HRA Pharma, Centrewatch. [Dernier accès le 5 mars 2011]. Disponible à: http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approvals/drug-details.aspx?DrugID=1112.

5. Stratton P, Levens ED, Hartog B, Piquion J, Wei Q, Merino M, et al. Effets endométriaux d'une seule dose lutéale précoce du modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone CDB-2914. Fertil Steril. 2010; 93: 2035-41. [Article gratuit PMC] [PubMed]

6. Blithe DL, Nieman LK, Blye RP, Stratton P, Passaro M. Développement du modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone CDB-2914 pour des indications cliniques. Stéroïdes. 2003; 68: 1013-7. [PubMed]

7. Gemzell-Danielsson K, Meng C. Contraception d'urgence: Rôle potentiel de l'acétate d'ulipristal. Int J Santé des femmes. 2010; 4: 53-61. [Article gratuit PMC] [PubMed]

8. Creinin MD, Schlaff W, Archer DF, Wan L, R Frezieres, Thomas M, et al. Modulateur du récepteur de la progestérone pour la contraception d'urgence: Un essai contrôlé randomisé. Obstet Gynecol. 2006; 108: 1089-97. [Article gratuit PMC] [PubMed]

9. Fine P, Mathe H, Ginde S, Cullins V, J Morfesis, Gainer E. Ulipristal acétate pris 48-120 heures après le rapport sexuel pour la contraception d'urgence. Obstet Gynecol. 2010; 115: 257-63. [PubMed]

10. Ulipristal. Contraception post-coïtale: Pas mieux que le lévonorgestrel. Prescrire Int. 2010; 19: 53-5. [PubMed]

11. Nieman LK, bloqueur W, Nansel T, Mahoney S, Reynolds J, Blithe D, et al. Efficacité et tolérabilité du traitement CDB-2914 pour les fibromes utérins symptomatiques: Une étude de phase IIb randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Fertil Steril. 2011; 95: 767-72. [Article gratuit PMC] [PubMed]

12. Preglem annonce des résultats de phase III positifs pour esmya. [Dernier accès le 5 mars 2011]. Disponible à: http://www.preglem.com/files/newspdf/PEARL%20I%20final%20press%20release_2010-English.pdf.

13. Preglem, partenaire de HRA Pharma, annonce des résultats positifs de phase III pour l'acétate d'ulipristal dans le traitement des fibromes utérins. [Dernier accès le 5 mars 2011]. Disponible à: http://www.hra-pharma.com/downloads/20100521_PEARL_II_UPA.pdf.

14. PGL4001 versus placebo dans les myomes utérins (PEARL I) [Dernier accès le 15 avril 2011]. Disponible à: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00755755.

15. Portail de recherche de l'ICTRP. [Dernier accès le 2011 avr. 15]. Disponible à: http://apps.who.int/trialsearch/trial.aspx?trialid=CTRI/2009/091/000518.


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